Hipogonadizm

HİPOGONADİZM

Yard.Doç.Dr.İsa ÖZBEY
Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı

Erkek infertilitesinden endokrin nedenler % 3-5 oranında sorumludur. Fertilitenin başlaması ve sürdürülmesi için esas olan hormonlar Follikül stimüle edici hormon (FSH), Luteinleştirici hormon (LH) ve Testosteron (T) olmakla birlikte, birçok hormon, büyüme faktörü ve mediatörler spermatogenezde direk veya indirek olarak rol almaktadır. Ayrıca birçok sistemik hastalık da hipogonadizme yol açabilmektedir. Hipogonadizmi iki veya üç şekilde sınıflamak mümkündür:
1.Primer hipogonadizm: Testiküler kaynaklıdır, kongenital ve edinsel nedenlere bağlı olabilir.
2.Sekonder hipogonadizm: Hipofizer kaynaklıdır, konjenital ve edinsel nedenlere bağlı olabilir.
3.Tersiyer hipogonadizm: Hipotalamiktir, kongenital ve edinsel nedenlere bağlı olabilir.
Bazı kaynaklarda sekonder ve tersiyer hipogonadizm birlikte yalnızca sekonder hipogonadizm olarak tanımlanmaktadır. Hipogonadizme yol açan patolojiler çok sayıda olduğundan, bu yazıda yalnızca tersiyer hipogonadizme yol açan ve klinikte de en sık endokrin problemler olarak karşımıza çıkan izole hipogonadotropik hipogoadizm ve erkek infertilitesi irdelenecektir. İzole hipogonadotropik hipogonadizme yol açan önemli iki hastalık spektrumu Kallmann sendromu (KS) ve idiopatik hipogonadotropik hipogonadizm (IHH) dir. Bu iki hastalıkta da esas sorun Gonadotropin-rilizing hormon (GnRH) eksikliği veya çok az olguda bildirilmiş olan GnRH reseptör rezistansıdır. Bunun dışında genellikle diğer hipotalamo-hipofizer aks fonksiyonları normaldir. IHH’de yalnızca hipogonadizm görülürken, KS başta anozmi veya hipozmi olmak üzere, işitme kaybı, renk körlüğü, konjenital kalp hastalıkları, adrenal hastalıklar, sinir sistemi hastalıkları, psikiyatrik hastalıklar ve daha birçok sistem patolojisi ile birlikte görülebilmektedir.
IHH ve Kallmann Sendromu

Patofizyoloji ve sıklık ve genetik: İki sendromda da asıl sorun hipotalamustaki nöronlardan yetersiz GnRH salınımıdır. GnRH salınımının yetersizliği LH ve FSH’nın eksik salınımına ve sonuçta hipogonadizme yol açmaktadır. Erkeklerde IHH prevalansı 1/10.000 iken, KS prevalansı 1/86.000 dir. Olguların % 65’i sporadik, % 35’i ise familiyaldir.

Familiyal olanların % 64’ü otozomal dominant, % 25’i otozomal resesif ve % 11’i X’e bağlı geçiş göstermektedir. Bazı kaynaklarda adult veya kazanılmış IHH’dan söz edilmekte ve nedeni tam olarak bilinmemektedir. Geniş bir seride, olguların % 54’ünün IHH, % 38’inin KS ve % 8’inin ise adult veya kazanılmış IHH olduğu bildirilmiştir. Patofizyolojinin genetiği hakkındaki bilgilerimiz oldukça sınırlı düzeydedir. Bu güne kadar çok az olguda dört değişik gendeki mutasyonlar (KAL-1, DAX1, Leptin veya Leptin reseptörü ve GnRH reseptörü genleri) bildirilmiştir. KAL-1 geni X kromozomunun kısa kolunda (Xp22.3) bulunan ve bir nöral hücre adezyon molekülü olan Anosmin-1’i kodalayan bir gendir. KAL-1 geni mutasyonlarında, embriyolojik dönemde olfaktör bulbustan hipotalamusa GnRH salgılayan nöronların migrasyonu ve adezyonu tamamlanamaz ve sonuçta GnRH sekresyonu yetersiz kalarak hipogonadizm ortaya çıkar. KAL-1 geni mutasyonu X’e bağlı geçiş gösteren olguların yalnızca % 50’sinde saptanmaktadır. DAX1 geni, adrenal korteks ve hipotalamo-hipofizer- gonadal (HPG) aksın gelişiminde kritik rol almaktadır. Mutasyonlarında konjenital adrenal hipoplazi ve hipogonadizm görülür. Bugüne kadar yalnızca bir olgu bildirilmiştir. Leptin veya leptin reseptörü geni mutasyonlarında otozomal resesif IHH ve erken obezite görülür. Çok az sayıda olgu bildirilmiştir. GnRH reseptör geni mutasyonları otozomal resesif IHH olgularının % 2’sinde saptanmıştır. Burada GnRH rezistansı söz konusudur. Erkek/kadın oranı 4:1-5:1 olup, familiyal tipte 2.5:1’e düşmektedir.
Klinik Bulgular: IHH ve KS aslında tek bir hastalıktan ziyade çok geniş bir spektruma yayılabilen patolojilerdir. Hipogonadizm dışında birlikte bulunabilen ek patolojiler klinik tabloyu oluşturmaktadır. Temel semptomları pubertal gecikme veya inkomplet pubertal gelişme ile ilgilidir. Primer infertilite, libido azlığı ve erektil disfonksiyon, kas yapısında ve erkek tipi agressiflikte azalma, osteoporoza ait semptomlar, anozmi veya hipozmi, ek patoloji varsa konjenital kalp hastalığına ait semptomlar, nörolojik semptomlar (renk körlüğü, işitme kaybı, parapleji, epilepsi v.b), adrenokortikal yetmezlik semptomları görülebilir.
Fizik mayenede, önükoid vücut yapısı (üst vücut sementi/alt vücut segmenti <1 dir ve açılmış kol uzunluğu boydan 5 cm daha uzundur), kıllanmada azalma, kas yapısında zayıflık, seste incelme, jinekomasti, skrotal pigmentasyonda azalma ve düşük testis volümleri (< 4mL), sık olmamakla birlikte kriptorşidizm, mikropenis (erişkinde < 7 cm) ve ek patolojilere ait bulgular saptanır.

Laboratuvar Bulguları: Serum LH, FSH, T ve serbest T düzeyleri düşüktür. Serbest T’nun total T’na üstünlüğü yoktur. Ancak obezlerde SHBG düzeyi düşük olduğundan bu olgularda önemlidir. LH ve FSH düzeyleri Klinefelter sendromunu ayırabilir, KS, IHH ve konstitüsyonel puberte gecikmesini birbirinden ayırt edemez. Serum prolaktin ve TSH düzeyleri normaldir. Elektrolit düzeyleri ek patoloji yoksa normal bulunur. Hemokromatozis ayırıcı tanısı için serum ferritin düzeyi bakılmalıdır. Leptin gen mutasyonları ile birlikte olan IHH’de insülin benzeri büyüme faktörü I (IGF-I) düzeyi düşük bulunur. DAX 1 geni mutasyonu olan olgularda serum kortizol düzeyi düşük, ACTH düzeyi yüksek bulunur.
Semen analizinde, azoospermi veya ağır oligozoospermi saptanır. Görüntüleme yöntemlerinden hipotalamus ve hipofiz MR’ı normaldir (KS’da % 75 olguda olfaktör bulbus ve sulkuslarda anormallikler saptanır). Böbrek US’de unilateral renal agenezi saptanabilir. Konjenital kalp hastalığı varsa ECHO’da anormallikler saptanabilir. Kemik dansitesi ve kemik yaşı düşük bulunur. Testis biyopsisi gerekli olmamakla birlikte yapılan olgularda matürasyon arresti sptanmıştır. Bazı olgularda serum antimüllerian hormon (MIF) ve melatonin düzeyleri yüksek bulunmuştur.
Hastalara GnRH stimülasyon testi yapıldığında genellikle gecikmiş bir yanıt alınır. Bu nedenle tek dozdan yanıt alınamazsa 4 saatlik infüzyon veya 7 günlük günde tek doz GnRH verilerek yanıt konfirme edilmelidir.
Tedavi ve İzlem: Hipogonadotropik hipogonadizm ile birlikte başka patoloji yoksa genellikle prepubertal dönemde doktora başvuru olmaz veya başvurulsa bile kolaylıkla tanı konulamaz. Bu nedenle hastalar genllikle puberte gecikmesi, libido azlığı, erektil disfonksiyon ve infertilite nedeniyle puberte yaşlarında veya daha geç dönemlerde başvurmakta, tanı ve tedavilerine yönelik girişimler de bu dönemde başlamaktadır. Tedaviye başlarken hastanın yaşı, çoçuk isteyip istememesi, yaşadığı ülkedeki ticari preparatların varlığı veya yokluğu, ilaç maliyeti, sağlık güvencesinin olup olmaması gibi faktörler göz önünde bulundurulmalıdır:
1.Çocuk istemiyorsa: Maliyetinin düşüklüğü nedeniyle T replasman tedavisi tercih edilmelidir; oral, İM veya transdermal kullanılabilir. Oral formlar karaciğere toksik etkilerinden dolayı pek tercih edilmez. Transdermal formun iki şekli var ve skrotuma veya başka vücut bölgelerine uygulanabilir (Skrotuma uygulanan Testoderm® , vücut derisine uygulanan Androderm® 5 mg/gün olarak uygulanır). Ülkemizde bulunmamaktadır. Ülkemizde en sık İM form kullanılmaktadır. Erişkin dozu 200-250 mg/2-4 haftadır.

2.Hasta çocuk sahibi olmak istiyorsa: Üç değişik protokolle tedavi edilebilinir;
a.) GnRH tedavisi: Minipompa ile pulzatil tarzda 5-20 µg/120 dk, 12-24 hafta uygulanır. Pahalı bir tedavi yöntemi olup Ülkemizde ticari preparatı yoktur.
b.) Klasik LH ve FSH tedavisi: Önce 6-8 ay süre ile haftada 2 kez 2000 IU hCG (LH etkili) uygulanır, daha sonra en az 18 ay süre ile hCG+hMG veya rekombinant FSH (150 IU haftada 3 kez) uygulanır.
c.) Doz artırımlı LH ve FSH tedavisi: Her hastanın hormon gereksiniminin farklı olacağı düşüncesinden hareketle son yıllarda bazı merkezlerde bu tedavi protokolü tercih edilmekte ve daha iyi sonuçlar bildirilmektedir. Bu protokolde serum hormon düzeyleri monitörize edilerek hCG dozu 5000 IU’ye FSH dozu ise 225-450 IU’ye kadar artırılmaktadır.
Hastanın eşinde gebelik elde edildikten sonra yeniden T replasman tedavisine geçilir.
İzlemde 1-3 ayda serum hormon (LH, FSH, T ve Estradiol) düzeylerine bakılır ve üç ayda bir semen analizi ve testis volümlerinin ölçümü yapılır. Bazı büyük serilerde 6-9. aylarda spermatogenezin başladığı, 12.ayın sonunda total sperm sayısının 32x106 ya kadar yükseldiği, testis volümlerinin 18. ayda 2.5±1 mL’den 12.2±4.9 mL’ye çıktığı rapor edilmiştir. Genellikle fertilite için kabul edilen başarı sperm sayısının 1.5x106/mL’ye çıkmasıdır. Bu limit kabul edildiğinde hastaların % 80’inde 18. ayın sonunda başarı elde edilir. Sonuç alınamayan olgularda, tedavi süresi veya verilen ilaç dozu yetersiz kalmış olabilir, hipogonadizmle birlikte reprodüktif traktta obstrüksiyon veya testislerde yapısal anormallik olabilir ve/veya verilen hormonlara karşı antikor gelişmiş olabilir. Bu durumda hasta testis biyopsisi, vazavezikülografi ve serum antikor düzeylerinin ölçümü ile yeniden değerlendirilmeli ve ek tedaviler uygulanmalıdır.



saygilar...